Jan Karski urodził się w Łodzi w 1914 roku. Mieszkał przy ul. Kilińskiego 71. Tutaj uczęszczał do gimnazjum i liceum. Ukończył studia prawnicze i dyplomatyczne na Uniwersytecie Lwowskim. Przed wybuchem II wojny światowej rozpoczął karierę dyplomatyczną w Ministerstwie Spraw Zagranicznych RP. We wrześniu 1939 roku dostał się do niewoli, z której zbiegł.
W czasie II wojny światowej został kurierem Polskiego Państwa Podziemnego. w 1942 roku od rządu polskiego w Londynie otrzymał misję zbadania sytuacji w okupowanej przez Niemców Polsce oraz przedstawienia raportu w tej sprawie. Ze względu na pojawiające się informacje o masowych zbrodniach na ludności żydowskiej, miał również zapoznać się bliżej z ich losem. Przy pomocy podziemnych organizacji żydowskich dwukrotnie przedostał się na teren getta warszawskiego, gdzie na własne oczy przekonał się o losie zamkniętych tam mieszkańców. W przebraniu wartownika wszedł także do niemieckiego obozu przejściowego w Izbicy pod Lublinem, skąd Żydów kierowano do obozów zagłady w Bełżcu i Sobiborze. Następnie dostarczył dokumenty, dotyczące sytuacji w Polsce oraz losu Żydów do Londynu. Relacja Karskiego została przedstawiona władzom brytyjskim 25 listopada 1942 roku.
W kilka miesięcy później na polecenie rządu polskiego udał się do Waszyngtonu, gdzie raport dotyczący eksterminacji Żydów w okupowanej Polsce przekazał osobiście prezydentowi USA F. D. Rooseveltowi. Mimo spotkań Karskiego z wpływowymi politykami koalicji antyniemieckiej oraz interwencji rządu polskiego, nie udało się przekonać ich o skali zagłady i podjęcia jakichkolwiek działań w tej sprawie.
Po wojnie Karski osiedlił się w Stanach Zjednoczonych, podejmując pracę na Uniwersytecie Georgetown w Waszyngtonie, gdzie wykładał m.in. stosunki międzynarodowe. Był nominowany do pokojowej nagrody Nobla.
15 maja 2000 roku przyznano mu Honorowe Obywatelstwo Miasta Łodzi. Wówczas, odwiedzając rodzinne miasto osobiście mówił, że jest to jego ostatnia wizyta w Łodzi i Polsce. Dwa miesiące później, 13 lipca zmarł w waszyngtońskim szpitalu.